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靶点:基因和基因的产物


Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future/非小细胞肺癌:靶向治疗现状及未来

类型:综述

发表/链接/DOI: Translational lung cancer research,原文,10.3978/j.issn.2218-6751.2014.05.01

摘要

结论

引言

NSCLC中的信号通路靶点

NSCLC 的组织学分类中,不管是传统分法、还是现在简化的分法,都包括腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。高达 60%的腺癌、50-80% 的鳞癌中具有已知的肿瘤性驱动突变。这类受体或蛋白激酶的突变可导致涉及多条信号通路的复杂级联反应。最终,导致不受调控的生长、增生及存活。

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表皮生长因子受体(EGFR)

导致 EGFR 激活的主要机制有三种:恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。高达 40-80% 的 NSCLC 中 EGFR 过表达,因此是一个大有潜力的转化治疗靶点。不过,后来发现 EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。
两个最常见的突变是 19 号外显子缺失(60%)及位点 858 处亮氨酸被精氨酸取代产生的 L858R 错义替换(35%),
导致受体失去配体结合从而构成性活化。突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶(如吉非替尼及厄洛替尼)或小分子抗体(如西妥昔单抗)来抑制。

EGFR 突变的 NSCLC

NSCLC 治疗方案中最显著的改变可能就是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于具有 EGFR 靶向性驱动突变患者一线治疗了。

EGFR 野生型及 EGFR 状态未知的进展期 NSCLC

抗 EGFR 的单克隆抗体

单克隆抗体是抑制 EGFR 活性和信号的另一方案。除竞争性抑制胞外结构域的配体结合外,还可形成被内吞及降解的抗体 - 受体复合物。

EGFR 靶向性治疗的耐药性

大部分患者均会出现「获得性耐药」,可能是 EGFR 二次突变、也可能是 EGFR 非依赖性通路的活化。因此,临床医生应考虑对出现进展的肿瘤重新活检、以评估该肿瘤的生物学行为。
EGFR 耐药机制中最常见的(约 50%)是同时出现 20 号外显子突变,编码 T790M。苏氨酸被蛋氨酸取代,改变了激酶结构域的构象并增强了其对 ATP 的亲和力,因此就对第一代可逆性酪氨酸激酶抑制剂的亲和力降低了。
第二种常见的机制(约占 5-10%)是 MET 扩增、通过 PI3K-Akt-mTOR 信号通路而绕过了 EGFR 的抑制。其他耐药机制还有 PIK3CA、HER2、BRAF、STAT3、AXL 激酶的突变及 CRKL 的扩增,还有 5% 出乎意料的转化为了小细胞肺癌。
尽管我们对获得性耐药机制的理解已经取得了显著进展,但高达 30% 的耐药机制还是未知的,因此经验性细胞毒性药物化疗仍是治疗方案。

另外几种NSCLC突变类型

EML4-ALK 阳性 NSCLC

NSCLC 中的 K-RAS 突变
NSCLC 中的 MET 扩增

NSCLC 中的 ROS1 重排

NSCLC 中的 RET 融合

NSCLC 中的 HER2 过表达及突变

NSCLC 中的 BRAF 突变

鳞状细胞癌

NSCLC 中的血管生成抑制

缩写和概念